留樣與穩(wěn)定性考察

　　新版GMP第225條明確了留樣的概念：“企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。”該條款還規(guī)定了留樣的基本原則及物料與成品的具體留樣方法。留樣概念中特別指出產品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣，說明我們在實際工作中容易將兩者混淆。對穩(wěn)定性考察問題，新版GMP專列“持續(xù)穩(wěn)定性考察”一節(jié)，共9條，詳細規(guī)定了各項要求，同時在條款中還出現了穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性試驗等表述，如第233條要求，用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設備（尤其是穩(wěn)定性試驗設備或設施）應當按照要求進行確認和維護；第234條規(guī)定，貯存條件應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。留樣與穩(wěn)定性考察、穩(wěn)定性試驗等概念有必要進行理清，使其更具操作性。
     1998版GMP條款及認證檢查評定標準中，對留樣、穩(wěn)定性考察等，未提出具體要求，只是明確質量管理部門應制定取樣和留樣制度，原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝，應保存在與產品標簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進行觀察。由此可見，盡管留樣與穩(wěn)定性考察工作，我們一直都在進行，但提出詳細要求是在新版GMP實施以后。也可以說，留樣與穩(wěn)定性考察的全面規(guī)范始于新版GMP。正因為如此，我們在實施過程中，可能會出現一些認識與理解上的偏差。

    一、留樣的功能只限于質量追溯與調查

     GMP條款中明確界定，不能將穩(wěn)定性考察的樣品混同于留樣，這是基于留樣與穩(wěn)定性考察的功能不同而言的。留樣的目的只限于物料與產品質量的追溯與調查。留樣通常只是在以下情況時發(fā)揮作用，一是產品在流通、使用等環(huán)節(jié)，被監(jiān)管部門依法抽樣檢測，出現質量問題，與生產企業(yè)進行相關確認。既確認真?zhèn)危瑫r對檢驗結果予以確認。此時，留樣可以成為我們是否需要申請復檢的依據之一。如果留樣檢測出現同樣的質量缺陷，我們就應該轉入相關的偏差調查與處理。二是產品在流通、使用等環(huán)節(jié)，出現對病患者身體的疑似傷害甚至死亡，需要對我們進行追溯調查。三是產品在流通、使用過程中出現質量爭議時，留樣可以作為相關證據，用于調查取證。
     留樣無論對我們還是對監(jiān)管者，或是對經營、使用環(huán)節(jié)，乃至使用該留樣產品的病人，都具有非常重要的意義。任何環(huán)節(jié)出現的可能與產品質量相關的問題，都需要通過留樣進行追溯與調查。在對與藥品相關的違法犯罪行為實施懲處過程中，留樣又具有重要的法律意義。留樣在任何時候，都是重要的證據。在規(guī)定的保存期內，不允許被滅失。否則，一旦發(fā)生法律問題，就會被認為是銷毀證據。
     鑒于留樣的特定功能，在保存期限內，除了發(fā)生外觀目測異常情況需要進行徹底調查外，其包裝完整性不應受到損壞。保存期內的留樣，只進行一般的目檢觀察，不進行其它可能破壞原包裝的任何檢驗檢測。為了與需要進行產品內在質量檢測的穩(wěn)定性考察明確區(qū)分，留樣與需要進行穩(wěn)定性考察的樣品應該分開存放，原則上不應保存在同一間房子內。留樣觀察記錄與穩(wěn)定性考察記錄更應嚴格區(qū)分，不能混淆。

     二、與穩(wěn)定性考察相關的幾個概念

     在一些與藥品質量管理相關的培訓資料及專業(yè)書籍中，常常會出現與穩(wěn)定性考察相關的概念，包括穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察、長期穩(wěn)定性考察等。新版GMP條款中，也存在穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察兩種提法，如在“持續(xù)穩(wěn)定性考察”一節(jié)的相關條款中，要求對存在重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品列入穩(wěn)定性考察，對重新加工、返工和回收的批次，也須進行穩(wěn)定性考察。在新版GMP原料藥附錄中，則將持續(xù)穩(wěn)定性考察與穩(wěn)定性考察兩個概念通用，如第42條是規(guī)范原料藥穩(wěn)定性考察的條款，要求“穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。””
     從有利于理解與操作的角度，有必要對相關概念進行辨析。從嚴格意義上界定，穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察是兩個不同階段的考察過程，前者是針對研發(fā)階段的產品而言，后者是為已上市產品設定。因此，新版GMP第231條明確：“持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內監(jiān)控已上市藥品的質量，以發(fā)現藥品與生產相關的穩(wěn)定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。”
     穩(wěn)定性考察的標準表述應為“穩(wěn)定性試驗”。《中國藥典》“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”中，對穩(wěn)定性試驗的目的、基本要求等方面的規(guī)定都很詳細。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。
     至于說長期穩(wěn)定性考察與持續(xù)穩(wěn)定性考察的區(qū)別，同樣是藥品研發(fā)與生產兩個階段的觀察過程。長期穩(wěn)定性考察在《中國藥典》中表述為“長期試驗”，仍然是為了確定藥物的有效期及貯存條件提供依據，持續(xù)穩(wěn)定性試驗只針對上市產品。至于影響因素試驗、加速試驗等，都是穩(wěn)定性試驗的具體內容。
     在新版GMP條款中有幾處提及需要進行“穩(wěn)定性考察”，包括對貯存時間較長的待包裝產品和中間產品，重大變更、重大偏差涉及產品 ，重新加工、返工或回收批次產品應進行相關的穩(wěn)定性考察。從藥品穩(wěn)定性試驗的相關要求看，上述大部分項目，都應該在研發(fā)階段的穩(wěn)定性試驗中解決。還有部分項目，可以通過相關驗證活動予以實現，并不是真正意義上的穩(wěn)定性考察。

     三、考察內容的異同

     穩(wěn)定性試驗與持續(xù)穩(wěn)定性考察的內容既有相同的方面，也有不同的方面。持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體內容是根據該產品穩(wěn)定性試驗結果作出的。藥品的穩(wěn)定性試驗結果，均已經體現在藥品的質量標準中。
    就考察時限而言，從理論上講，長期穩(wěn)定性試驗并不應該限定于相關指導原則設定的36個月之內。對已滿36個月的樣品檢驗結果，與0個月比較，如果各項指標全部穩(wěn)定而沒有變化，其試驗還是可以繼續(xù)進行下去的，因為其試驗的目的就是為確定有效期提供依據。而持續(xù)穩(wěn)定性考察的期限只需涵蓋藥品質量標準規(guī)定的有效期即可。
     對考察期間的檢驗頻次，持續(xù)穩(wěn)定性考察可以參照長期穩(wěn)定性試驗進行，即從持續(xù)穩(wěn)定性考察開始起計算， 前12個月，每3個月取樣檢驗一次，之后于第18個月、第24個月、第36個月分別取樣進行檢測。如質量標準中規(guī)定的有效期超過36個月，每間隔12個月仍需取樣檢測一次。
     對于考察批次，穩(wěn)定性試驗與持續(xù)穩(wěn)定性考察是有區(qū)別的，前者除影響因素試驗外，其它考察每個產品均需3

個批次，而持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次要求，新版GMP第235條明確要求，每種規(guī)格、每種內包裝形式的產品，除當年未生產的，每年至少考察一個批次。

    《中國藥典》對各類劑型藥品穩(wěn)定性試驗的重點考察項目作出了規(guī)定，新版GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察的檢驗項目應依據成品質量標準，其實，這兩者之間并不矛盾，其內涵是一致的。持續(xù)穩(wěn)定性考察的其它各項要求也均是根據其核定的質量標準進行，這就與穩(wěn)定性試驗存在明顯區(qū)別。穩(wěn)定性試驗需要重點進行的影響因素試驗與加速試驗，均非持續(xù)穩(wěn)定性考察的內容。

     目前，我們公司的生產與研發(fā)的實驗室是獨立分開的，其留樣、穩(wěn)定性試驗與持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品的存放也是單獨管理和設置的，嚴格按照相關規(guī)定要求完成觀察與試驗工作。